创新药行业专题报告：ADC药物迎来黄金时代

1.1、ADC药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的“魔法子弹”威力凸显

ADC(Antibody-drugconjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物，ADC药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并通过DNA插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。

ADC药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高的杀伤能力。但由于ADC药物的抗体部分相较于小分子药物更容易降解，且静脉注射的给药方式决定了ADC药物在全身血液中分布广泛，因此ADC药物在到达肿瘤病灶前的代谢情况会部分影响毒副作用情况。

ADC药物的概念由来已久，最早在1913年由PaulEhrlich首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，ADC行业发展坎坷，后续科学家们就如何合成ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年ADC药物才迎来快速发展。

ADC共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代ADC的小分子毒性不够强，ADC不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差(0-8个甚至更高)且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代ADC药物获批上市；第三代ADC药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如ThioBridge技术、非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术解决了抗体欧联比（DAR）均一性差的老问题，使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题变得简单，此外一些新型的毒性小分子如PBD、SN-38等也被逐渐用于偶联抗体，ADC药物迎来大发展。

2000年FDA批准了第一个ADC药物上市，至今已有9个ADC药物被FDA批准上市，主要针对CD系列和HER2靶点，另外FDA在2020年分别批准了首个TROP2靶点和BCMA靶点的ADC药物上市；适应症目前主要包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌、多发性骨髓瘤等。

ADC药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着ADC技术的迭代和成熟，ADC治疗窗口变大，越来越多已上市或在研的ADC药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治疗方面仍有明显疗效：如阿斯利康2019年上市的Enhertu在晚期HER2阳性转移性乳腺癌方面的应用（DESTINY-Breast01研究）；Immunomedics的Trodelvy在治疗三阴性乳腺癌方面的突破；GSK的Blenrep在末线治疗多发性骨髓瘤患者的优异疗效（DREAMM-2研究）。

其次是已经有ADC药物在商业化取得了成功，激发了ADC的研究热情。在已上市的ADC药物中，罗氏的第一款ADC药物Kadcyla在全球市场表现出色，2019年Kadcyla的年销售额约14.35亿美元，并且随着适应症的拓展还在快速增长，2019年同比增长超过40%。

近年来制药界对ADC药物的开发热情空前高涨，大量ADC药物适应症在向前推进。2015年后全球ADC在研适应症数量迅猛增加，2019年有200项ADC药物适应症的临床试验在开展，创历史新高；此外Cortellis的统计数据表明，有大量ADC药物的适应症研发处于临床1-2期，随着临床进展的推进将有更多的适应症研究进入临床三期，未来几年将看到更多的ADC药物被批准上市。目前临床研究的众多ADC药物首选的治疗领域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非实体瘤,同时也在向乳腺癌、卵巢癌等实体瘤过渡。

1.2、三要素+组合技术打造ADC药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显

ADC药物由抗体、接头和效应分子三部分组成，每个部分的选择以及各个部分的组合形式都能影响ADC的最终效果，因此一个高效的ADC药物需要综合考虑抗体（靶点+抗体筛选优化）、效应分子、接头及连接方式（主要为接头与抗体的连接）。

抗体是ADC的精确制导部件，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。抗体的选择取决于疾病的靶标，靶标按照表达情况可以分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关性抗原（TAA）：仅在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原是肿瘤特异性抗原，也是最理想的靶标；在正常组织中低表达而在肿瘤组织高表达的抗原是肿瘤相关性抗原，也可以作为合适的候选靶标。肿瘤特异性抗原仅存在于肿瘤细胞表明的细胞膜蛋白或膜蛋白复合物，主要有肿瘤细胞表面突变pMHC和胞外区突变的膜蛋白；肿瘤相关性抗原可以细分为细胞增殖相关、癌胚抗原、白细胞分化抗原等。

抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求，lgG1为最常用亚型。在选定靶标抗原之后，抗体需要与抗原特异结合来精确制导，因此要考虑抗体的高靶向性和潜在的免疫原性。目前ADC药物均采用人源化单克隆抗体，对Fc片段进行修饰以增强其ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）效应和CDC（补体依赖性细胞毒性）效应等。ADC药物多采用人源化单抗亚型中的IgG1分子，其优势是对靶标抗原有较高亲和力，在血液中半衰期较长，是有多个天然位点可用于偶联，在血浆中含量占比60-70%，远高于其他亚型。随着技术的提高，IgG4也开始用于ADC药物的研发中，但IgG4在血浆中含量较低，结构稳定性不如IgG1，低pH条件下容易聚集。

考虑到IgG不同亚型各有独特作用，后续研发重点可能是选择不同亚型的重、轻链进行重组以产生新的单克隆抗体。Konitzer等以IgG2或IgG4重链替代IgG1重链重新构建Rituximab显著提高其体外诱导细胞凋亡能力，产生这种行为的决定因素在于重链的铰链区和CH1区。因此针对抗体的体外修饰从而提高细胞毒性或者增强抗体特异性等其他能力是ADC药物中抗体研发的新方向。

接头是ADC的关键成分之一，需要满足两个条件：保持药物在血液循环中的稳定性，到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。在ADC药物设计过程中需要根据抗体和毒素分子的差异设计不同的接头，有时候相同的接头在不同ADC中会呈现不同的功能，亦或者对于不同的靶点也需要选择不同性质的接头，如以B细胞抗原为例，在具有可切割linker的ADC中，靶标为CD19、CD20，CD21、CD22、CD79B和CD180等被证实在体内非常有效，而带有不可切割linker的ADC中，靶标为CD22、CD79b的在体内可以被吞并快速转运到溶酶体。

经过多年的实践和改进，抗体和毒素分子的连接技术日趋完善，诞生出了包括可裂解型和不可裂解型在内的多种接头。此外为了药物效果，不同接头不仅可以单独使用还可以联合使用，如SPDP与二硫键的接头。

小分子毒素是影响ADC活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限和ADC药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC携带的小分子化合物需要高毒性、高亲和力、高稳定性、低免疫原性，存在可以和抗体连接的官能团，同时需要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的细胞外排作用不太敏感。目前可以选择的小分子化合物主要集中于微管抑制剂和DNA毒性药物，微管抑制剂主要包括海兔毒素衍生物和美登素衍生物，DNA毒性药物主要有刺孢霉素、吡咯并苯二氮卓类等，其他小分子化合物如选择性RNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等也在研究中。

定点偶联技术发展推动ADC行业大发展，并较大地拓展抗体偶联药物应用范围。此前传统ADC药物均采用链接段随机偶联而成（如赖氨酸、半胱氨酸偶联），难以控制偶联位置和数量，造成产物多样性，不仅难以重复和改进设计，而且使药物分布代谢变得更复杂。定点偶联技术的开发，不仅使不同位点偶联对ADC药效影响的研究成为可能，较大程度推动了ADC用于肿瘤治疗领域的发展，而且可以广泛应用于其他分子如核素，免疫毒素、蛋白、前体酶、SiRNA等与抗体的偶联药物开发上，较大拓展了抗体偶联药物应用范围。近年来随着第三代定点偶联技术的发展，位点专一的ADC药物成为研究新趋势，定点偶联技术主要有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。

全球有很多研发机构在在持续开发更多的新型定点偶联技术，期待获得理化性质更好的ADC药物。就目前这四种定量偶联的原理及技术而言，二硫键还原和引入非天然氨基酸的特点更为明显，二硫键还原理论可以连接8个毒素小分子，在毒素连接数量方面具有更大优势；引入非天然氨基酸法在linker和小分子连接方面的化学键非常稳定，不易在血液中解离，因此血液稳定性好是其优势。

从技术层面来看，ADC研发的难度已经达到生物制品的高峰，涉及ADC的设计、单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择及ADC药物的生产和纯化等等，目前ADC研发所面临的主要挑战是来自技术和专利的挑战，已经有许多大公司在这方面占得先机，将核心技术打造成平台并通过专利授权获取可观的专利技术使用费，西雅图公司即是该路径成功的典范，因此目前很多公司都在开发具有自己独立知识产权的ADC技术来避开专利限制，包括接头、效应分子、偶联技术等。

1.3、ADC药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界

ADC技术持续进步，治疗窗口仍有更多的进步空间。ADC药物的设计理念是为了改进化疗药物，传统化疗药物不具备识别肿瘤特异性，抗体将细胞毒性药物靶向递送至癌细胞增加到达肿瘤的药物分子比例，从而降低化疗药最小有效剂量并增加耐受剂量，拓宽治疗窗口。但第一代和第二代ADC药物因为连接子和连接方式的原因，仍然具有脱靶毒性和产生不均一的抗体偶联物，使得治疗窗口仍然较窄，如今科学家们已经开发出多种技术来优化ADC药物，如抗体优化提升亲和力、定点偶联技术提升产品均一性、新型效应分子增强分子毒性等，ADC药物治疗窗口已经得到较大拓宽，治疗指数上升，ADC药物的作用力越来越大，并且在旁杀者效应和低表达靶点方面也有明显突破。

1）潜力一：旁杀者效应（Bystanderkillingeffect）可能是未来ADC努力方向之一。旁杀者效应来自于可降解连接物的ADC，在其连接物被降解后释放出毒素，在毒素对膜通透性较好的情况可以透过细胞膜去攻击附近的癌症细胞，由于肿瘤细胞具有集聚效应，旁杀效应的出现使得ADC在爆破方面具有更大威力。因此使用可降解连接物需要兼顾两者平衡，既对ADC在体内循环的稳定性要求更高，也要求杀伤效果更好。近年来实体瘤方面越来越多证据显示，ADC药物的旁杀者效应很重要，尤其是近年来取得成功的Enhertu和Trodvlvy等ADC药物中的毒素都有比较明显的旁杀者效应（BystanderKillingeffect）。

2）潜力二：ADC药物对靶标低表达的癌症也有作用。部分ADC药物由于拥有较强的导向性和毒素攻击性等因素，在对靶标表达水平低的癌症中也显示出有效效果，该应用突破了靶向药物应用的限制，未来也有望成为ADC药物的发展方向之一，目前全球有多款明星药物均在探索ADC在靶点低表达或者不表达的肿瘤中的应用。

3）潜力三：ADC药物对末线/复发难治肿瘤能带来更好的表现。因为末线/难治癌症对毒副作用容忍度更高，ADC药物虽然有部分副作用，但对这类患者来说带来的获益有望大于风险，因此在经过充分的临床评估后，未来ADC药物也有望在末线/复发难治肿瘤治疗方面期待有更好的发挥。

除了寻找更高毒性的毒素、优化连接技术、优化抗体外，ADC药物同时也在探索其他的改进方式，如开发小型化抗体偶联药物（单链抗体scFv、Fab、daibody）、新型载体(TRAIL及其受体)等，期待进一步挖掘ADC类药物的应用潜力。

ADC药物发挥作用主要依靠小分子药物，靶点作为标志物只要有足够的特异性和较低的免疫原性，生物学效应并不十分重要，因此理论上ADC药物的靶点选择比抗体药物更多，在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可以作为潜在的ADC靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于ADC开发，助力ADC成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC药物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应症有望成为下一片蓝海。

当前ADC药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成为ADC研发企业当然竞争的热点，目前ADC已上市药物中最主要的靶点为HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶点2020年也均有ADC药物上市，验证了这两个靶点的可行性，未来有望成为ADC新潮流，此外还有更多的新型靶点在临床2-3期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4等。

2.1、HER2靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明显突破

HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体，因为其无可溶性的配体又被称成“孤儿受体”，HER2在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增，易与HER其他家族受体形成异二聚体，导致受体酪氨酸残基磷酸化，并启动多种信号通路包括MPK、PI3K、JAK、STAT3和PKC等，导致细胞增殖和肿瘤发生。Her2与恶性肿瘤的形成和进展密切相关，Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

HER2阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。HER2最早于20世纪80年代被研究者发现，是乳腺癌研究中的一个重要靶点，乳腺癌是世界范围内女性最常诊断的癌症，占所有癌症25％，是女性癌症死亡的首要原因。此外HER-2在膀胱癌和胃癌等癌种方面也有较高的阳性率，根据一个较大样本量的综述分析数据，HER2阳性百分比在膀胱癌、乳腺癌和胃食管癌方面分别为12.4%、10.5%和11.3%（仅计算ICH3+占比，如果算上ICH2+FISH+数量，实际阳性占比更高），为HER-ADC在后续膀胱癌和胃癌方面的应用提供了理论基础。

HER2-ADC药物首先在乳腺癌领域大获成功，正逐步拓展乳腺癌使用场景。HER2作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和ADC药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的ADC药物：Kadcyla和Enhertu。Kadcyla作为第二代ADC药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的EMILA研究中展现出出色的OS和PFS，因此2013年被FDA批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（二线治疗）；2019年又因在KATHERINE研究中表现出能够显著降低术后50%的复发风险，被批准用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla仍在进一步拓展乳腺癌使用场景，期望获得更多的适应症推动销售额持续增长。

2019年12月Enhertu获得FDA加速批准用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，主要是基于DESTINY-Breast01研究：在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估ORR为60.9%，其中6.0%患者完全缓解，54.9%患者部分缓解，大部分患者肿瘤大小相比基线时有缩小，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，中位无进展生存期为16.4个月。

HER2-ADC药物在胃癌、NSCLC、膀胱癌等方面在持续突破，未来将不断拓宽HER2靶点相关适应症。虽然罗氏的Kadcyla在乳腺癌上表现不俗，但在HER阳性的胃癌、NSCLC等领域均宣告失败，而HER2-ADC后来者则在拓展其他适应症方面取得较大进展，如今年5月Ehertu获得日本批准治疗HER2阳性不可切除性或复发性胃癌患者，并获得了美国的BTD认证。在DESTINY-Gastric01研究中，Enhertu相比化疗对经治胃癌患者的客观应答率（ORR）和总生存期（OS）具有统计学意义和临床意义上的显著改善,ORR达到51%，个月。

Enhertu也正在持续拓展用于治疗HER2表达的多种癌症，包括乳腺癌、NSCLC、结直肠癌、膀胱癌，甚至于“不限癌种”适应症患者等，乳腺癌方面在积极拓展使用场景，开展同T-DM1头对头、序贯及在HER2低表达领域等多项研究，未来有望取得HER2相关肿瘤疗法的革命性突破。

国内荣昌生物的在研药物RC-48也在除乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方面取得优异疗效，RC48通过CDR移植得到一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，比曲妥珠单抗有更强的结合细胞表面HER2的亲和力，并且RC48的裸抗也有移植肿瘤生长的能力且强于曲妥珠单抗。

在尿路上皮癌和胃癌方面，目前RC48已在国内提交了胃癌的NDA，尿路上皮癌也将于明年申报NDA，海外方面尿路上皮癌适应症获得了FDA的突破性疗法认定，并直接在美国进行2期临床，胃癌适应症也获得了FDA授予孤儿药资格。

从以上药物研究可以看出，HER2-ADC药物在HER2表达的相关癌种治疗方面取得持续突破，如乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌，凸显了在HER2靶点研究已经趋向成熟的当下，ADC药物进一步拓宽了靶向治疗的应用范围，成熟靶点的赛道潜力被进一步挖掘，尤其是在后线治疗和低表达的肿瘤方面将会出现更加出色的疗效表现。

2.2、CD家族:ADC药物出现新起点，已验证靶点逐步增加促进药物开发

CD抗原也称为人白细胞分化抗原，是免疫白细胞在分化的不同阶段或在其活化期出现或消失的抗原分子，也是免疫细胞分化不同阶段的重要标志，CD分子在生理学上有许多用途，通常用作细胞的重要受体或配体。作为新型的抗肿瘤治疗靶点，CD系列抗原分子一直是临床和科研研究的热点，目前已经鉴定出CD抗原70余种，种类繁多，仍有一部分尚处于研究开发阶段。过去数年CD抗原已经成为血液肿瘤治疗的重要靶抗原（也可以针对部分实体瘤），并有诸多靶向CD抗原的ADC药物上市，占目前已上市ADC药物的比重较大。

从靶点来看，目前在CD30、CD22、CD33及CD79b的靶点已有药物批准上市，多集中于血液瘤，如白血病、淋巴瘤和非霍淋巴瘤等。在研靶点中，有CD19、CD56、CD138、CD37等靶点均有药物在推进临床，其中CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的理想靶点，近两年已经超越pd-1和pd-l1成为肿瘤免疫治疗领域中最热门的研发靶点，同时也是CAR-T疗法的靶点，目前还未有靶向CD19的ADC药物上市，但已有ADCT-402（loncastuximabtesirine）申请FDA上市用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/rDLBCL)，因此基本已经验证CD19在ADC领域的成药性，后续有望看见同靶向药物陆续上市。

从适应症来看，目前CD系列靶点的ADC药物仍集中在血液瘤开发中，实体瘤方面还没有观察到实质性进展，靶向CD56的IMGN901（Lorvotuzumabmertansine）曾经体现出治疗小细胞肺癌效果出色，但因潜在的患者感染问题而被搁置，因此未来在CD系列方面实体瘤是一个有待突破的方向。

2.3、TROP2与BCMA靶点已有新药上市，后续有望出现多个me-better类药物上市

Trop2是潜在治疗多种癌症的新兴靶点。Trop2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子，在多种肿瘤中表达水平会显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，是在人绒毛膜滋养层细胞中分离得到，因此最初在女性生殖系统中研究较多。其高度表达在肿瘤生长过程中起关键作用，还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关，其高表达和表达差异化的特点是很好的ADC药物靶点选择。

Trop2已在三阴性乳腺癌治疗中得到验证。乳腺癌中有15%的患者为三阴乳腺癌，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，由于目前研究进展较快的HER2靶点在三阴乳腺癌中并无表达，很长时间内其治疗方案选择仅局限于化疗。2020年首个Trop2靶向的ADC药物sacituzumabgovitecan-hziy(Trodelvy)经FDA快速审批通过，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。Trodelvy使用人源化IgG1单抗和拓扑酶抑制剂SN-38偶联而成，靶向在90%以上三阴性乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白Trop2。Trodelvy单臂多中心II期临床试验中表现出很好的客观缓解率（33.3%）和中位无进展生存期（7.7月），使其被FDA授予突破性疗法药物资格，是在三阴性乳腺癌治疗方面的历史性进步。

由于TROP2在多种癌症类型中高度表达，可以用于治疗多种不同的癌症，因此后续有望看见靶向Trop2的ADC在多项癌种中发挥作用，且目前从第一三共和Immunomedics公司公布的初步临床试验数据来看，靶向Trop2的ADC药物在非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出可喜的疗效，在中国已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向TROP2的抗体偶联药物。

BCMA靶点是血液瘤治疗中新热门靶点：BCMA又名TNFRSF17，是TNF-receptor家族的一员，该受体表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，通常高表达于浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的B细胞，BCMA与配体的结合可激活p38、Elk等细胞内一系列信号通路，在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要作用，于霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病有很大关系，同样也是CAR-T疗法的热门靶点。

GSK的Blenrep是全球首个获批的靶向BCMA的ADC药物，FDA基于DREAMM临床试验项目的数据，包括关键性的DREAMM-2研究。在DREAMM-2研究中，单药/kg，每三周一次的治疗显示，在接受过中位七线治疗（n=97）的患者中，有临床意义的总体反应率（ORR）为31%（97.5%CI；21-43）。Blenrep的获批不仅标志着BCMA靶点在ADC领域的成功，更说明了ADC药物具有治疗复发或难治性疾病方面的潜力。

2.4、百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场

目前全球有多种新靶点的ADC药物在研，除已有相关药物上市的靶点外，还有如DLL3、FolRα、结合素-4、EFGR等多个靶向的ADC药物处在临床2期或3期中，多个理论靶点将被验证其可行性，未来ADC药物靶点将会逐渐增多，百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场。

C-Met和RoR1靶点有较大潜力，未来有望应用于多种癌症。

C-Met靶点：C-Met是具有络氨酸激酶活性的膜表面受体蛋白，参与细胞骨架重排的调控、胞内信号转导等众多生理过程，与细胞增殖、分化密切相关。C-Met相较于正常组织，在肿瘤组织有明显高表达情况，C-Met信号通路过度活化与多种恶性肿瘤的发生有密切关系，许多恶性肿瘤包括胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、头颈癌、卵巢癌、神经胶质瘤等均检测到了C-Met信号通路的异常活化，因此C-Met作为ADC药物拥有较大潜力，未来有望应用于多种癌症。

靶向C-Met的ADC现在还处于相对早期，在研药物中进展最快的是艾伯维开发的ABBV-399，非小细胞进入临床2期，目前国内多家企业进行跟随布局如恒瑞、荣昌等，充分说明了C-Met的潜力。

今年11月5日默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBios公司，获得其主打在研产品VLS-101，是靶向ROR1的ADC药物，此外今年基石药业也宣布同LegoChem公司合作一款靶向ROR1的ADC药物LCB71，可见ROR1靶点在ADC药物中应用的潜力，以VLS-101在治疗血液肿瘤的1期临床为例，经过多重其他抗癌疗法治疗的MCL患者ORR达到47%，弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的ORR达到80%，未来ROR1靶点有可能产生新一代的ADC明星药物。

2.5、ADC技术未来将向XDC方面拓展，非癌适应症有望成为下一片蓝海

目前大多数ADC药物均用来开发肿瘤适应症，包括实体瘤或血液肿瘤，然而随着ADC设计技术的成熟，全球多家生物医药公司开始探索使用ADC治疗肿瘤学以外的适应症，它们包括眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。这些治疗非癌症适应症的在研ADC目前大部分仍然处于早期开发阶段，但比例逐步增加，在早期开发阶段的比例显着高于临床期开发的比例，未来随着临床前实验逐步向临床中后期推进，非癌症适应症可能成为ADC药物开发的下一片“蓝海”。据不完全统计，在治疗非癌症适应症时的ADC药物中，绝大多数载荷为非细胞毒素药物，占研发项目90%，这些非细胞毒性药物载荷包括免疫调节剂、酶、以及反义寡核苷酸和siRNA等创新治疗模式，未来非癌适应症也有望迎来创新疗法。

此外在疾病诊疗方面ADC技术也有新的拓展，如远大医药针对放射性核素偶联药物（RDC）与TelixPharmaceuticalsLimited集团达成合作协议。放射性核素偶联药物是将放射性核素和特异性药物通过偶联剂结合，核素起到影像诊断或杀灭肿瘤的作用，靶向分子或抗体药物起到精准靶向肿瘤的作用，这一技术能够有效提高肿瘤诊断及杀灭效果，并降低不良反应，在多个癌种显示出其他治疗不具备的优势。近年来FDA批准多款创新放射性核素偶联药物（RDC），如Zevalin用于治疗复发难治性B细胞非霍淋巴瘤、Lutathera®用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，此外还有多家医药巨头布局前列腺癌、非霍淋巴瘤、白血病、乳腺癌等常见癌种。

近年来全球ADC药物开发浪潮迭起，有很多ADC药物获得了很好的治疗效果，国内也随之掀起了ADC药物研发的热潮，且今年可以称为国内ADC药物商业化的元年，先是国内首个ADC药物罗氏于今年3月份上市，然后进度最快的国产ADC药物已经申报上市如荣昌生物的RC48等，后续可以看到更多的海内外ADC药物陆续在国内申报上市，目前拥有ADC药物在研的上市公司有恒瑞医药、科伦药业、荣昌生物、百奥泰、东曜药业、浙江医药、石药集团、复旦张江等等，非上市公司有多禧生物、特瑞斯、美雅珂等。

具体在投资策略方面，中国ADC药物的市场崛起，我们建议从三点出发筛选合适的投资方向：

ADC作为抗体、接头和毒素的组合型药物，理论上来说任何一个部分都可以和其他部分进行组合，因此专利平台拥有很大的外延价值，在研发端的体现就是可以持续组合迭代出新的产品扩充研发管线，拥有某一或某几个领域的专利平台至关重要，是提升公司ADC平台潜力的重要因素。参考海外西雅图等公司发展历程，均是先有优势平台立身，通过拓展多种盈利模式发展壮大。平台技术可以分为引进型和自研型，自研型拥有自己的专利平台，包括结构专利、工艺专利等，国内相关公司如荣昌生物、多禧生物、百奥泰、诺灵生物等等；引进型是指利用其他公司的专利技术，在专利授予使用期内用于研发自己的ADC专利药物，这类合作也是目前海外公司较为常见的合作模式，公司有美雅柯等。

荣昌生物：荣昌生物成立于2008年，由荣昌制药和留美科学家房健民博士共同创立，房博士取得加拿大DalhousieUniversity生物学博士学位，并接受哈佛医学院博士后培训，拥有20多年的生物制药研发经验及40多项药物发明专利，是泰他西普、康柏西普等药物的发明者。公司自2012年开始进入ADC赛道，目前已建立了领先的ADC生产和研发平台，在中国ADC行业处于领先地位，在ADC候选药物方面已筛选多种偶联药物、连接子及有效载荷的组成，公司已开发有Thiel-Bridge技术，并开发出多个ADC在研药物。

多禧生物：杭州多禧生物于2012年成立，致力于研发和临床上市靶向治疗癌症的单克隆抗体药物共轭体系列生物新药，团队四位核心成员均在美国抗体偶联药物巨头ImmunoGen公司工作多年，在该领域具有丰富的经验。公司独立研发出4大类（微管蛋白抑制剂，DNA小沟槽抑制剂，DNA烷基化和RNA聚合酶抑制剂）近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体（包括定点定位链接技术），确定24个癌细胞靶抗原（计划研发其中的11大类，24个靶向癌症药物），并申报23个PCT（世界知识产权专利），多个专利已在多国授权。

百奥泰：百奥泰成立于2003年，是由李胜峰博士创办，李博士于1991年获得美国乔治亚大学博士学位，随后进入耶鲁大学从事博士后研究，在李博士的带领下公司研发具有完全自主知识产权的药物-连接子美登素衍生物“Batansine”具有很好的稳定性，采用不可切割型的连接子，在血液循环中不会脱落，因此稳定性较好，体内安全性较高。此外公司开发出一种新颖、高效、成本低的催化偶联方法，降低规模化生产成本。目前Batansine技术已获得多项国内外专利授权，公司基于此平台开发了HER2-ADC药物BAT8001以及新一代定点偶联技术药物BAT8003。

3.3、ADC工艺难度极高，CDMO市场前景光明利好全产业链龙头

借助ADC技术进步、癌症发病率上升以及人们对生物疗法需求不断增长诸多因素的推动，全球ADC药物市场将持续增加，多数在后期临床开发阶段的ADC药物将催化市场增长，国内市场也将快速增长。

由于ADC药物结构特殊，药理学及毒性学特征复杂，且研发生产集合生物药、化学药等多项复杂的研究和分析技术，因此ADC药物的生产具有非常较高的壁垒，尤其是在控制DAR比值相关技术方面。全球大多数ADC药物生产是通过外包，快速增长的ADC药物市场给外包产业带来了机遇，我们看好相关外包公司能够在这一轮大浪潮中也迎来快速增长，由于ADC药物生产具有高壁垒特性，国内仅有少数几家有能力承接ADC药物制造订单的外包公司有药明生物、迈百瑞等。

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