癌症患者化疗后会变笨？——认知能力差异实验揭示真相

癌症患者化疗后“化疗脑”即认知功能损害，日益受到重视。随着科学的发展，乳腺癌患者的生存期明显改善，但化疗认知功能障碍明显降低生存治疗。如何识别、治疗、减少甚至预防这个问题亟待深入研究。

摘要

目的：癌症相关的认知损害于乳腺癌患者是个严重的问题，至今仍未被完全弄明白。一些前期研究局限于群体异质性大、样本量小、化疗前及纵向评估缺失、使用规范化数据以及信度低。本研究旨在通过一个全国大型前瞻性纵向研究避免这些缺陷。

病人与方法：来自社区肿瘤门诊的乳腺癌患者和年龄匹配的非癌症对照病例在化疗前后及6个月随访时完成癌症治疗-认知功能的功能评估表（FACT-Cog）。纵向对比两组间三次评估分数，根据年龄、教育、种族、绝经状态、治疗前阅读能力、焦虑和抑郁症状进行调整。具有最小临床意义的差异阈值决定随时间受损的百分比。

结果：581名乳腺癌患者（平均年龄53岁；48%是蒽环类为主的化疗方案）及364名对照病例（平均年龄53岁）接受评估。与对照组相比，根据FACT-Cog总分及四个维度的得分，乳腺癌患者化疗前后以及化疗前到6个月随访时的认知障碍明显更严重（全部）。基线焦虑和抑郁评分增加、认知储备下降显著降低FACT-Cog总分。治疗方案、内分泌或放疗与患者化疗后到6个月随访时的FACT-Cog总分不相关。与对照组相比，乳腺癌患者在化疗前后（45.2%%）以及化疗前到6个月随访时（36.5%%）的自我报告的认知功能的下降有临床意义。

结论：与同龄非癌症对照病例相比，在社区肿瘤诊所治疗的乳腺癌患者在化疗后6告的认知障碍显著严重。

介绍

癌症相关认知损害（CRCI）包括记忆力减退、执行功能受损、注意力和处理速度下降。CRCI可能与疾病、手术、化疗、放疗、激素治疗以及免疫治疗相关，降低患者生存质量。既往研究通过客观神经心理测试和自我报告评分评估CRCI并受限于样本量小、疾病异质性等因素。评估患者感受是CRCI的重要成分，病人报告结局（PROs）是个理想的指标。癌症治疗-认知功能的功能评估表（FACT-Cog）一个经验证的PRO，用于评估癌症病人的认知问题。本研究通过设置同期同龄同性别的对照组，用FACT-Cog评估癌症及化疗对乳腺癌女性患者主观CRCI的影响。本研究的假设依据是1、与非癌症对照组相比，乳腺癌患者的自我报告认知障碍，即主观认知损害更常见，而且认知障碍不随时间消失；2、年龄、教育程度、种族等因素与持续的认知障碍相关；3、含蒽环类药物化疗方案患者比非蒽环类化疗的患者认知障碍严重。

病人与方法

研究设计

这是一项关于化疗对女性乳腺癌患者认知功能影响的全国多中心前瞻性纵向研究。患者来自社区肿瘤诊所，对照组为同龄非癌症病例，与患者属于相同群体，包括家庭成员、朋友等。认知功能评估分三个阶段：阶段1-化疗前7天内；阶段2-化疗完成后4周内；阶段3-阶段2后6个月。对照组同期完成评估。

研究参与者

乳腺癌患者必需是确诊浸润性乳腺癌（I-IIIC期）且计划化疗，排除同时放化疗及转移性乳腺癌患者。病人与对照组纳入标准：首次化疗；预期生存超过10个月；会说英语；年龄≧21岁；目前或既往无精神疾病住院史；无神经退行性疾病；无CNS疾病如运动障碍；无怀孕。每个对照参与者与乳腺癌患者的年龄差距在5岁以内。

评估措施

乳腺癌治疗方案二分类为含蒽环类及不含蒽环类。FACT-Cog评估患者的主观认知功能；FACT-Cog量表包括主观认知损害（PCI）、主观认知能力（PCA）、认知损害对生存质量（QOL）的影响以及他人评价害四个维度。广度成就测试（WRAT-4）阅读维度评估患者的阅读能力（反应认知储备）；SpielbergerState/Trait焦虑状态量表评估焦虑程度；多维疲劳症状量表评估抑郁症状。

统计分析

主要和次要研究目标均是通过客观认知测量工具评估认知功能。

描述性分析：两组间基线特征对比，连续变量用t检验，分类变量用卡方检验。Welcht检验对比组间FACT-Cog分数随时间变化的差异，用效应量表示。FACT-Cog评分变化≧13.8分视为有统计学意义的差异。

纵向分析：线性混合模型对比组间三个阶段的FACT-Cog评分变化趋势。所有完成1阶段评估的患者均纳入纵向分析。

缺失值处理：卡方检验分析组间退出率间是否存在统计学差异，再用Logistic回归模型找出导致高退出率的相关基线因素。最后通过线性混合模型处理缺失值。

结果

1、基线特征

964名参与者同意参加研究，其中945名患者纳入分析，505名接受化疗的乳腺癌患者及334名非癌症对照病例完成三个阶段的评估（图1）。组间在阶段1和阶段2的退出率无统计学差异。两组间年龄、种族、婚姻状态、教育程度分布基本平衡。（表1）乳腺癌组高中学历及非白人种(p=0.017)比例较对照组高。对照组WRAT-4阅读评分较乳腺癌组的高。乳腺癌组所有阶段的FACT-Cog评分均比对照组低（图2），高龄、黑人、WRAT-4阅读评分低、焦虑及抑郁评分高均是治疗前低FACT-Cog评分的预测因素。

图1.纳入流程。

图2.两组间各个阶段的FACT-Cog评分变化。

表1.基线特征

各阶段的认知功能的纵向变化

乳腺癌患者化疗前后FACT-Cog总分及各维度得分随时间下降，而且均比对照组的低。化疗至6个月随访时，乳腺癌患者自我报告的认知障碍稍有改善，FACT-Cog总分，PCI及他人评价得分改善最显著，尽管如此，6个月随访时的所有评分均比化疗前的低。对照组评分随时间变化不大。（表2，3）

表2.化疗前后乳腺癌患者及同期对照组FACT-Cog变化。

表3.化疗前到6个月随访时乳腺癌患者及同期对照组的FACT-Cog评分变化。

随时间推移，有临床意义的主观认知损害发生率

分别有45.2%乳腺癌患者和10.4%对照病例出现FACT-Cog评分下降（,图3）。在阶段2，分别有18.4%乳腺癌患者及11.5%对照病例出现FACT-Cog评分下降，均有临床意义。从化疗前到6个月随访时，乳腺癌组及对照组FACT-Cog评分下降发生率分别为36.5%和13.6%（）。

图3.阶段2及化疗前至6个月随访时主观认知障碍发生率。FACT-Cog评分升高或降低≧13.8分视为改善或恶化。

控制协变量后认知功能变化以及FACT-Cog评分的预测因素

控制重要的基线因素后，与对照组相比，乳腺癌组化疗后FACT-Cog所有维度评分均显著下降()。整体主观认知障碍的重要预测因素（FACT-Cog总分低）包括WRAT-4阅读评分低、焦虑及抑郁评分高。低PCI得分的预测因素包括焦虑及抑郁评分高（）、围绝经（P=0.022）及绝经后状态（P=0.014）。低PCA得分低的预测因素包括年轻（P=0.032）、种族（白人分数高于黑人，）、WRAT-4阅读评分低（）及焦虑评分高（）。高焦虑及抑郁评分（）、围绝经状态（P=0.025）使QOL维度评分下降。乳腺癌患者的亚组分析显示FACT-Cog得分与治疗方案、放疗或内分泌治疗不相关。

讨论

本研究结果显示乳腺癌患者化疗后的CRCI是个普遍而严重的问题，受到人口学、医学及心理等多个因素的影响。化疗前乳腺癌患者的FACT-Cog评分比对照组低，年龄、种族、认知储备、焦虑和抑郁状态均是影响因素。化疗前焦虑及抑郁症状加重、认知储备降低以及围绝经期或绝经后状态均是主观认知损害的预测因子，可能是CRCI形成及加重的诱因。本研究中教育程度与认知损害无相关性，表明低估了认知储备对认知损害的影响。此外，年轻和黑人也是主观认知能力下降的预测因子。可能原因是年轻患者更留意认知能力变化问题。另外其他证据也显示与白人相比，黑人更容易出现认知损害，这需要进一步研究找出原因。

本研究缺点：1、CRCI的远期影响尚待进一步研究；2、除了主观感受评估，还需要纵向的客观神经心理评估；3、通过改善治疗焦虑和抑郁症状等因素，观察患者认知功能的改善情况。

本研究优点：1、目前关于主观CRCI最大型的纵向研究；2、研究设计方案合理，偏倚少；3、选择量表合理，多维度评估了CRCI的影响。

结论

乳腺癌患者化疗后的主观CRCI是个普遍而严重的问题。

点评：

该研究设计合理，动态描述了乳腺癌患者化疗后认知功能的变化。通过量表将患者主观认知感受、认知功能变化以及各个因素对认知功能的影响量化，更直观、易懂。临床工作中我们也可以通过这些量表评估患者的认知功能障碍，帮助患者进行康复治疗。