德曲妥珠单抗在难治性HER2阳性胆道癌中取得突破，ORR达36.4%！

编者按：日本东京国立癌症中心医院肝胆胰肿瘤科的ChigusaMorizane医生及其同事于2024年8月5日在JCO上报告了多中心、单臂、II期HERB研究的结果。该研究评估了德曲妥珠单抗（T-DXd）在对吉西他滨治疗难治或不耐受的HER2阳性胆道癌（BTC）患者中的应用，并在HER2低表达BTC队列中进行了探索性评估。研究结果表明，HER2阳性BTC患者的主要队列实现了36.4%的确认客观缓解率（ORR），达到主要终点，而HER2低表达患者的ORR为12.5%。

研究概况

据报道，15%~30%的胆囊癌、10%~20%的肝外胆管癌和Vater壶腹癌以及3~5%的肝内胆管癌存在HER2过表达、基因扩增或两者兼而有之。在HER2阳性BTC中，几种药物的抗肿瘤活性曾在病例报告或病例系列报道（caseseries）中被报告，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在一项Ⅱ期篮子研究中的39例HER2阳性BTC队列中显示ORR为23%，还需要进一步的研究为晚期BTC患者开发更有效的二线或后线治疗方案。

在HERB研究中，研究人员旨在研究T-DXd在HER2阳性难治性BTC或对治疗不耐受患者中的疗效和安全性。他们还对HER2低表达BTC队列进行了探索性评估。研究纳入了来自日本5家机构的患者，患者入组条件包括：经病理证实为不可切除或复发性BTC、审评中心确认为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）或HER2低表达（IHC2+/ISH-、IHC1+、IHC0/ISH+），并且对含吉西他滨的方案难治或不耐受。患者每3周接受一次5.4mg/kg的T-DXd，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是独立中心审查确认的HER2阳性BTC的ORR，ORR阈值为15%，预期ORR为40%。

共纳入32例患者并接受治疗,最后纳入数据分析的患者为30例，基线特征如下表所示（表1）。

表1.患者基线特征

在这些患者中，22例HER2阳性患者构成了主要疗效人群，确认的ORR为36.4%（90%CI：19.6~56.1；P=0.01），达到主要终点。8例HER2低表达患者为探索性人群，确认的ORR为12.5%（表2）。

表2.HERB研究的主要终点ORR

HER2阳性和HER2低表达的BTC的中位无进展生存期（PFS）分别为5.1个月和3.5个月（图2）。

图2.HER2阳性(红线)和HER2低表达（蓝线）BTC的PFS和OS

最常见的≥级3级治疗相关不良事件是贫血（53.1%）和中性粒细胞减少症（31.3%）。8例患者（25.0%）患有ILD，其中2例为5级事件（表3）。尽管安全性总体上是可控的，但ILD需要仔细监测和早期干预。

表3.主要安全性事件

胆道癌抗HER2治疗未来的研究方向

导致BTC对HER2靶向治疗的临床耐药性的机制尚不确定，其中一种可能的机制是针对HER2的ECD2和ECD4表位的方案可能会通过双重阻断信号机制和阻碍HER2-HER3异二聚化从而延迟耐药。癌症基因组图谱显示，5%的ERBB2扩增患者也具有ERBB2激活突变，尽管该人群的临床数据有限。ERBB2（S310F）是最常见的ERBB2突变，可破坏ECD2表位，阻断帕妥珠单抗，但不阻断曲妥珠单抗结合。这将限制靶向ECD2方案对患者的益处，且表明携带ERBB2（S310F）突变的肿瘤更有可能从曲妥珠单抗联合图卡替尼、T-DXd或曲妥珠单抗联合FOLFOX方案中获益。

围绕BTC中抗HER2疗法的最佳顺序，仍然存在其他悬而未决的问题。此外，尽管目前的证据支持使用抗HER2疗法作为BTC的二线治疗，但也有研究正在探索抗HER2药物在一线治疗中的作用，此时患者可能会获得更多益处。

除T-DXd外，其他具有新机制的抗HER2抗体-药物偶联物正在BTC患者中进行研究，并显示出有希望的早期结果。此外，双特异性抗体、嵌合抗原受体自然杀伤细胞和嵌合抗原受体单核细胞在I期篮子试验中进行了测试，BTC患者也有入组。然而，其中许多研究排除了感染风险高的患者，例如留置胆道支架或经皮引流管的患者，因为胆管炎或其他胆道感染的风险很高。

未来BTC中的抗HER2方案可能会寻求解决更多已证明有效的机制类别，例如，在含曲妥珠单抗的方案中加入帕妥珠单抗或予zanidatamab替代治疗。总之，HERB研究的结果侧重于罕见的HER2阳性BTC群体，在最近首次与组织无关的抗HER2靶向药物获得批准的情况下显得很及时。

参考文献：

1、OhbaA,MorizaneC,KawamotoY,–ExpressingBiliaryTractCancer(HERB;NCCH1805):AMulticenter,Single-Arm,;:

2、ZemeEL,VanLoonK,KelleyRK,ceptor2–/;: